D.S.O. ajanı Leon S. Kennedy, Doktor Antonio Taylor’ı onu kaçıranlardan kurtarmakla görevlidir. Gizemli bir kadın ise Kennedy’inin planlarını bozmaktadır. Bu sırada B.S.A.A. ajanı Chris Redfield, San Fransisco’da nedeni belirlenemeyen bir zombi salgınını araştırmaktadır. Salgındaki kurbanların tek ortak noktası yakın zamanda Alcatraz Adası’nı ziyaret etmiş olmalarıdır. Bu ipucunu baz alarak Chris ve ekibi onları dehşetin beklediği adaya doğru yola çıkarlar.